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云泽资本米娜:基因测序行业投资分析

来源:云泽投资管理(上海)有限公司时间:2017-12-05作者:云泽

近年来在“精准医疗”概念的刺激下,基因测序技术越来越成熟,应用领域越来越广泛,行业战略地位凸显,各路资本纷纷追捧,而7月14日上市至今股价上涨十几倍市值近800亿的基因测序龙头华大基因更是让市场为之疯狂,此外,十九大报告也提出:“实施健康中国战略,要完善国民健康政策,为人民群众提供全方位全周期健康服务”,我们相信基因测序行业将会很快进入高速发展阶段,VC、PE等私募机构需提早布局。为此,云泽资本医疗健康投资总监米娜(清华大学生物学博士、博士后)就基因测序相关技术、产业链、临床应用及投资机遇进行分析。

【基因测序技术】

脱氧核糖核酸(DNA)是绝大多数生物遗传信息的载体(即基因),在人体细胞中,DNA是以染色质/染色体的形式存在。DNA由4种携带不同碱基的脱氧核糖核苷酸(A、T、C、G)排列组合形成,而碱基的排列顺序是DNA携带遗传信息的基本形式,构成了遗传密码。基因测序就是通过测序设备对DNA的碱基排列顺序进行测定,进而解读DNA的遗传密码,为临床诊断、治疗等提供指导。碱基的数量是衡量DNA长度的标准,1000个碱基组成的DNA的长度为1Kb,据此测算,人类基因组的大小为 3Gb左右

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基因测序的流程一般分为六步:DNA提取、DNA片段化、DNA文库构建、DNA扩增、DNA测序、结果分析,具体内容见图2


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基因测序技术按其原理不同,可大致划分为三个阶段:

第一代测序技术是采用桑格双脱氧测序法,经过几十年的发展完善,目前第一代测序技术已经非常普及,该技术准确率高、测序长度长,但受其测序原理的限制,该技术测序通量低而测序成本偏高(测序通量通常是80-100Kb/小时,完成人类基因组测序需3.5年),此外,该技术需采用聚合酶链式反应(PCR)对DNA进行扩增,PCR反应存在偏好性,即高GC或低GC含量的基因组区域不容易被 PCR 扩增,导致在测序过程中测序覆盖度不足。

第二代测序技术先后经历了焦磷酸测序法、连接测序法、半导体测序、可逆链终止测序法,前两种方法由于市场竞争激烈,已逐渐退出舞台。相比于第一代技术,第二代技术测序通量大(由第一代的“Mb/年”提升至“Tb/年”)、测序成本低(可降至10美元/Gb),是目前市场主流测序技术,但其以牺牲读长换通量,因此,第二代技术存在测序长度短、序列拼接难度大、测序结果存在偏好性、测序过程较繁琐等不足之处。

第三代测序技术的测序原理主要有两种,单分子实时测序法和纳米孔测序法,与前两代技术相比,第三代技术具有测序长度长、测序无偏好性、测序时间短、样本制备简单、测序信息丰富等优势,替代空间明显,但该技术准确率偏低,成本较高,技术还不成熟,仅有少数几家企业掌握,全球范围内的推广有待时日

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【基因测序产业链】

1.基因测序行业上游为测序仪、测序试剂和耗材的供应,测序仪市场进入壁垒非常高,全球市场长期被国外巨头垄断,尤其是IIIumina公司,该公司2016年的市场份额一度攀升至84%。国内公司也在尝试进入测序仪市场,如华大基因通过并购国外企业,改造其核心技术并推出自主品牌进入;贝瑞和康、达安基因、博奥生物等通过与国外知名企业合作,对其测序仪原型加以改造进入;华因康基因、紫鑫药业、瀚海基因等则是通过自主研发而进入。

2.基因测序行业中游为测序服务、测序数据处理与解读,测序服务市场进入门槛不高,全球竞争激烈,市场份额高度分散,仅国内就有几百家提供测序服务的公司,国内竞争已进入白热化阶段,代表企业如华大基因、贝瑞和康、达安基因等;测序数据处理与解读具有较高的技术壁垒,是公司核心竞争力的体现这一市场的参与者目前是通过云计算来处理海量数据,但优化算法、提高数据处理速度和效率却是未来的发展方向测序数据处理与解读为下游的终端应用提供技术支持,市场空间无可限量,各大IT巨头如Google、亚马逊、微软等纷纷布局该市场,目前国内进入该领域的公司相对较少,如华大基因、荣之联等拥有自己的核心算法的公司将会在该领域大展拳脚

3.基因测序行业下游主要是临床检测和科研服务,得益于测序成本下降和测序技术的不断完善及国家的大力支持,基因测序的应用领域逐渐向环境污染治理、生物多样性保护、农牧业育种、司法鉴定等方向延伸。据相关机构测算,目前全球基因测序市场规模达200亿美元,其中临床检测市场份额超过70%,科研服务市场份额为25%左右,未来具有测序和下游市场拓展能力的公司将会有很大的发展空间 

【基因测序临床检测应用】

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基因测序已覆盖临床检测众多领域,目前主要应用在生育健康和肿瘤诊断治疗。

1.生育健康领域对基因测序的需求旺盛,在该领域,基因测序主要用于无创产前检测(NIPT)和胚胎植入前检测(PGD/PGS)。

1)无创产前检测(NIPT

NIPT是利用高通量测序技术和生物信息学方法检测胎儿是否患有包括唐氏综合征在内的多种染色体相关疾病,与传统产前筛查和诊断技术相比,NIPT拥有无创、检测周期短、操作便捷、安全性高、准确率高等优势,其中,现阶段对21-三体综合征和18-三体综合征的检出率可达 100%,特异性为 97.9-99.7%

NIPT在国外发展的很成熟,国外市场被几家寡头所垄断;在国内, 2014NIPT才步入正轨,国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准了华大基因等多家公司的NIPT产品,100多家医疗机构试点NIPT,而且,全民优生优育意识的提高和检测技术的不断优化和成熟,二孩政策的全面放开、各省市相关配套政策的出台,NIPT在检测对象上也由高风险人群向低风险人群延伸,NIPT市场进入全面快速发展阶段。国家卫计委统计数据显示,2016年全国新出生人数达1846万,较2015年增长11.5%,预计2020年会轻松突破1900万;2015年我国NIPT渗透率仅4.75%,预计2020NIPT渗透率将超越35%(数据源于华大基因);NIPT价格各地差异较大,深圳最低,每次检测需850元,四川最高,每次检测需2400元;因此,如果按2020年出生人数1900万,渗透率35%,每次检测850/2400元,预计2020NIPT市场规模将介于56.53亿元-159.6亿元,年复合增长率介于30%-54%,未来NIPT市场空间巨大

NIPT目前还是采用第二代测序技术,因此,就其检测技术来讲,壁垒并不高,行业内的竞争主要源于进入者的先发优势、规模、渠道和品牌,如早期进入者华大基因(47%)、贝瑞和康(24%)占据了大部分市场份额,其他参与者竞争压力较大,NIPT未来的发展方向是无创单基因遗传病检测、孕妇孕期肿瘤检测及无创产前检测临床大数据的应用等,因此,其他参与者可以考虑在这些方向取得突破。

2)胚胎植入前检测(PGD/PGS

胚胎植入前遗传学检测是基于人类辅助生殖技术(如体外受精)的基础上,对配子或胚胎进行遗传学分析,检测配子或胚胎是否携带遗传缺陷,进而选择正常的胚胎迚行移植的技术。该检测包括胚胎植入前诊断(PGD)和胚胎植入前筛查(PGS),PGD适用于携带遗传性疾病、遗传风险较高的患者;PGS主要用于无已知遗传学异常,但存在高度胚胎非整倍体风险的夫妇。PGD/PGS技术可提高“试管婴儿”妊娠成功率,降低自然流产率,提高妊娠质量

国家卫计委统计数据显示,1984年国内不孕不育比例为4.8%2012 年增长至12.5%,不孕不育率显著增长主要是因为环境污染、人们饮食生活习惯的改变及社会整体生育年龄的普遍推迟。按照不孕不育的不同病因,治疗方法主要有三种:药物治疗、手术治疗和辅助治疗,辅助治疗又可分为人工授精、配子移植和体外受精,体外受精技术难度最大,但几乎适用于所有的不孕不育症患者PGD/PGS与第二代测序技术的结合大幅提升体外受精的成功率,在继续提高体外受精技术在辅助生殖市场上的占有率的同时又增加PGD/PGS在体外受精的人群中渗透率,因此,未来PGD/PGS市场渗透率会显著增加。根据相关机构测算,2020年国内PGD/PGS市场规模介于50亿元-90亿元,市场空间可想象

PGD/PGS对仪器、操作技术、无菌环境要求高,但整体技术水平不高目前国内还没有相关产品正式投放市场,而华大基因、贝瑞和康等已开始布局,而该市场未来会向无创检测、覆盖更多遗传疾病、提高检测准确率方向发展

2.肿瘤诊断治疗


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随着“精准医疗”概念的大力推广,基因测序在肿瘤诊断治疗领域得到高度重视和快速发展,就目前应用情况来看,基因测序在肿瘤诊断治疗领域的应用主要包括基因筛查、肿瘤诊断、精准治疗及愈后监测

2015年国内肿瘤新增发病人数为429万人,按照312/10万人的肿瘤发病速度,2020年国内新增发病人数达482万人;肿瘤治疗市场规模增长也较快,2015年全国肿瘤市场规模为3150亿元,预计2020年为4318亿元。而测序技术在癌症领域临床转化的不断深入,基因测序渗透率也将快速提升,肿瘤诊断治疗市场空间巨大

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全球肿瘤基因检测的临床应用还不成熟,国内与国外差距比较大,但国内企业也在积极尝试开拓该市场,而累积检测病例数、大数据收集处理能力、研发实力是考量市场参与者的重要指标目前华大基因、贝瑞和康、达安基因等已开始布局该市场,但这些公司均未取得肿瘤基因检测资格证书

【投资机遇】

安诺优达:基因测序全产业链发展+生物大数据平台“安诺云”

安诺优达成立于 2012 年,总部位于北京,是国内基因组行业知名企业、中国领先的NIPT服务商、亚洲一流的医学基因组中心。公司起初专注于将新一代基因组学技术在人类医学健康和生命科学研究两大领域的产业化应用,业务涵盖胎儿产前检测、胚胎植入前遗传学检测、液体活检、肿瘤基因检测、血液病基因检测等诸多领域。经过多年的发展,安诺优达拥有了自主研发的领先基因组测序和生物信息学技术,建立了先进的高通量测序平台的同时Illumina公司合作推出了领先的桌面式高通量测序仪NextSeq550AR,此外,公司还建立了高性能计算平台并与阿里云达成战略合作开发出生物大数据平台“安诺云”,在完成全产业链布局的同时,提升了公司大数据处理能力,未来业绩的爆发值得期待。

瀚海基因:世界第一台单分子测序仪(第三代测序仪)研发与应用推广

瀚海基因成立于2012年,总部位于深圳罗湖,国家特聘“千人计划”创业企业,深圳市孔雀团队。公司致力于研发第三代基因测序仪、配套测序试剂、生信软件核心技术,目前公司已自主研制出世界上第一台专门为临床而设的单分子测序仪(第三代测序仪),该技术通过直接读取患者血液或者组织中的DNARNA信息,使得检测准确率高至99.9%,成本较二代测序下降2/3,检测速度从DNA提取到出具报告降至18h,操作简单,同时无需PCR实验室和设备,竞争优势非常明显。公司测序仪目前应用范围仅局限于生育健康,后期公司会将测序范围拓展至遗传疾病和肿瘤检测,未来成长空间极高。